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Introduction

L’objectif de la présentation vise à donner une connaissance des bases génétiques de l’hérédité, du matériel génétique et des principales affections pouvant être responsables d’une rétinite pigmentaire

Concepts de base

Très brièvement, en cours de la présentation, j’ai abordé le concept de cellule, de noyau comprenant le génome, néologisme construit sur chromosome et gêne qui permet d’illustrer la notion de patrimoine génétique, dont la principale caractéristique est l’hérédité : l’ensemble des gênes étant soumis à une transmission mendélienne, une copie du génome étant héritée sur l’allèle maternelle et la seconde sur l’allèle paternelle.

L’unité de base du génome est bien entendu le gêne, suite d’une séquence nucléotidique (A, C, G et T) correspondant au niveau fonctionnel à une protéine pouvant agir seule ou en complexe au sein des différents mécanismes cellulaires . Le gêne contient toute les instructions nécessaires pour la protéine correspondant, y compris sa régulation, rendant ainsi une image dynamique de la synthèse peptidique.

L’examen génétique aura pour but d’analyser le génome tant dans sa composante cytogénétique c'est-à-dire l’analyse des chromosomes et l’examen biologie moléculaire, qui lui, permet de décrire des erreurs au niveau des gênes.

Les chromosomes ou analyse du caryotype

Le perfectionnement des techniques de microscopie a permis de mettre en évidence dans les cellules animales et végétales un noyau et à l’intérieur de celui-ci des petits corpuscules appelés chromosomes.
Bien que les cellules des organismes multicellulaires soient très différentes les unes des autres par leur forme ou leur fonction, elles possèdent toutes un nombre de chromosomes caractéristique de chaque espèce.
Au sein de l’espèce humaine, son nombre est de 46.

On distingue deux types cellulaires principaux :
Les cellules somatiques qui possèdent toutes deux exemplaires de chaque chromosome ; on dit qu’elles sont diploïdes alors que les cellules germinales présentent au niveau testicule ou ovaire n’en possèdent qu’une et on dit qu’elles sont haploïdes.

En effet, la division cellulaire qui conduit à la formation des cellules germinales, la méiose, s’accompagne d’une réduction du nombre de chromosomes, une seule paire de chaque chromosome étant conservée. Tandis qu’il existe chez les hommes une paire de chromosome qui ne sont pas identiques : ce sont les chromosomes X et Y, les femmes ont deux chromosomes X. Ces chromosomes sont appelés « chromosomes sexuels » alors que les autres chromosomes sont appelés « autosomes ».

Au moment de la fécondation, un jeu complet de chromosomes est rétabli dans l’œuf par la fusion du noyau de l’ovule avec celui du spermatozoïde. Le sexe de l’individu est alors déterminé par le chromosome sexuel apporté par le spermatozoïde qui contient soit un chromosome X soit un chromosome Y.

L’autre caractéristique de la structure chromosomique c’est bien entendu qu’il se comporte exactement comme les facteurs héréditaires définis par Mendel qu’on appelle les gênes.
Ce point sera repris dans le paragraphe suivant.

Chaque chromosome porte de nombreux gênes. Ceux-ci sont arrangés de manière linéaire et stable le long de chacun d’eux.

Le caryotype standard est habituellement proposé à partir de leucocytes en culture et repose sur des techniques de microscopie optique.

Le matériel génétique : l’ADN

Le composant des chromosomes est l’ADN qui appartient à la classe des acides nucléiques.
L’ADN est une macromolécule constituée d’un enchaînement linéaire d’unité fondamentale, les nucléotides. Chaque nucléotide est formé de trois éléments : un sucre appelé désoxyribose, un groupe phosphate-acide et une base azotée.
Les deux premiers éléments sont communs aux quatres types de nucléotide de l’ADN, qui ne se distinguent donc que par la nature de la base azotée : les bases puriques – adénines (A) et guanine (G) ou les bases pyrimidiques – thymines (T) et cytosines (C).

La structure de l’ADN se définit par une double hélice, le reflex de l’emboîtement que forme entre elle une base purique et une base pyrimidique ; seules les paires de base associant A avec T et C avec G se forment de façon stable. Ce phénomène est appelé « complémentarité » des paires de bases avec comme conséquence que la proportion des bases A et T d’une part et C et G d’autre part est caractéristique de l’ADN d’une espèce. De plus, il est possible de déduire la séquence de l’un des brins de celle de l’autre et vice et versa. Chaque brin peut donc servir de matrice pour sa propre duplication.

Les principales technologies permettant d’analyser l’ADN repose sur ces caractéristiques de complémentarité.
Les conséquences d’erreur de sequence nucléotidique sont extrapolées au niveau protéique sur base des connaissances actuelles de l’expression génétique pour la synthèse d’une protéine.
Très brièvement, l’ADN va être transcrit en ARN prémessager puis s’ensuivra sa maturation en ARN messager par un processus d’épissage au niveau du noyau cellulaire ; l’ARN messager qui ne contient que les séquences des exons est ensuite transporté dans le cytoplasme où il est traduit en protéine par les ribosomes ; après s’être replié dans l’espace pour adopter leur forme fonctionnelle, les protéines, qui sont destinées aux différentes fonctions cellulaires sont apprêtées et véhiculées dans le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi.

Le passage de la structure nucléotidique à la structure primaire de protéine se détermine par un code de correspondance, le code génétique. Chaque acide aminé est spécifié par un groupe de trois bases . Le nombre de triplés qu’il est possible de former à l’aide des quatre bases de l’ADN étant de 4³ soit 64 triplés, nous sommes donc en situation de surabondance. De ce fait, chaque acide aminé peut être spécifié par un ou plusieurs triplés.

L’enchaînement des bases de l’ADN est de l’ARN messager va correspondre à l’enchaînement des acides aminés dans la protéine. La lecture du code se fait par triplé ou codon, successif et non chevauchant. De plus, le code contient trois codons d’arrêt de traduction (ou codon non sens) qui ponctuent l’extrémité de la séquence codant la protéine dans les acides nucléiques.

Enfin, dernière caractéristique, ce code est, à quelques exceptions près, universel : on le retrouve inchangé dans les organismes vivants.

L’analyse moléculaire veillera simplement à dépister des anomalies dites fines ou ponctuelles touchant une ou plusieurs bases nucléiques et donc modifiant le code correspondant.

Brièvement, on distingue différents types de mutation ponctuelle suivant qu’il s’agisse d’une substitution ou changement d’un acide aminé pour un autre ou modification du nombre de base nucléique, délétion (ou perte) et/ou une insertion (gain) d’une base nucléotidique.
Ces mutations sont transmises de façon permanente à la descendance de la cellule et de l’organisme lorsqu’elle se produise dans la lignée germinale.

Autre particularité des mutations ou des évènements ponctuels, c’est qu’ils peuvent n’avoir aucun effet et passer inaperçu ou au contraire être incompatible avec le développement d’un organisme vivant fonctionnel, toutes les situations intermédiaires étant possible également.
Cela dépend de l’impact de la mutation sur les processus qui permettent le fonctionnement des gênes : selon que l’un de ces processus sera altéré plus ou moins profondément et affectera une fonction vitale ou secondaire, l’effet de la mutation sera plus ou moins important.

A cela, il faut également ajouter l’influence par les conditions de l’environnement qui peuvent avoir des phénomènes de compensation ou au contraire d’exagération des conséquences.

L’hérédité ou les modes de transmission

Comme précédemment décrit, chaque gêne situé sur un chromosome non sexuel peut exister sous deux formes appelés allèle maternel et paternel. A noter, un caractère récessif présent en un seul exemplaire qui ne s’exprime que chez les garçons qui n’a qu’un chromosome X.
Chez la femme, les gênes présents sur le chromosome sexuel sont doubles. On distingue habituellement trois principaux modes de transmission : transmission autosomique récessive, transmission autosomique dominante et une transmission liée au chromosome X.

Un gêne est dit dominant lorsque une seule copie anormale dans le génome est nécessaire pour qu’il s’exprime (il est observé à l’état hétérozygote) par opposition à un caractère dit récessif.
Un gêne est dit récessif lorsqu’il s’exprime sous la présence de deux copies anormales dans le génome (le phénotype n’est révélé qu’à l’état homozygote) par opposition à un caractère dominant.

Indications et modalités d'une évaluation génétique

Il a fallu attendre 1956 pour qu’on établisse la formule chromosomique humaine le caryotype : 22 paires de chromosomes plus les fameux chromosomes sexuels X et Y.
Ce n’est qu’en 1958 qu’on été détectées les premières anomalies chromosomiques : la présence de trois exemplaires du chromosome de la 21ème paire ou trisomie 21 associée au syndrome de Down.

Depuis, la génétique médicale connaît un essor considérable. C’est qu’on été décrits plus de 4000 caractères génétiques hérités selon un mode dominant ou récessif reliés au chromosome sexuel.
Nombre d’entre eux correspondent à des variations cliniques (phénotypiques), donc visibles qui reflètent simplement la diversité, l’histoire et la répartition géographique de l’espèce humaine.
Certains sont associés à des pathologies dont la gravité est très variable, allant de symptômes bénins à la remise en cause de processus vital en passant par des handicaps sévères.

Nous allons nous intéresser, au cours de cet exposé, aux pathologies dites monogéniques, qui dépendent de la mutation d’un seul gêne que l’on classe le plus souvent dans la catégorie des maladies génétiques dites orphelines pour lesquelles nous sommes encore, dans la majorité des cas, dans l’incapacité à proposer de véritables solutions thérapeutiques.

L’objectif de cette présentation n’est pas de résumer les différents avantages d’un test diagnostic basé sur l’étude de l’ADN ou d’analyse des chromosomes, mais de donner quelques pistes pouvant justifier l’avis d’un généticien clinique et donc une consultation de conseil génétique.

La consultation de conseil génétique, qui requiert l’expertise d’un médecin généticien mais aussi un encadrement social et psychologique, doit garder comme objectif le respect des différences et de la dignité de la personne humaine.
Aucun individu ne peut être réduit uniquement à sa composante génétique, personnelle ou collective.
Il est indispensable que le diagnostic génétique respecte l’autonomie des personnes et soit effectuée avec leur consentement éclairé ou de celui de leur parent et cela dans le respect de la vie privée.

L’effort d’explication et d’éducation que cela demande nécessite beaucoup de temps, de patience mais également d’humilité de la part des différents acteurs.
Il ne faut pas perdre de vue que la finalité du diagnostic génétique est d’assurer le meilleur état de santé physique et mental de chaque individu est en droit d’avoir.

Il doit aussi également participer à la protection des personnes vulnérables et favoriser l’accès équitable aux soins de santé.

Brièvement, au cours de ces entretiens, seront collectées les données personnelles et familiales, sera réalisé un arbre généalogique, un examen clinique complet en vue de pouvoir proposer un examen génétique. Cette consultation devra permettre au clinicien d’orienter les tests diagnostics et de proposer un examen génétique voire une enquête quand la situation l’exige de par sa complexité ; plusieurs gènes responsables du même tableau clinique et/ou une présentation clinique affectant plusieurs systèmes du corps humains.
A cet aspect médical, il est important, comme je l’ai signalé précédemment, de fournir l’encadrement psycho-social.

Le Professeur Karin Dahan est  généticienne à l'Institut de Pathologie Génétique à Gosselies